25 августа 1611 года в Нижнем Новгороде была получена грамота от патриарха Гермогена, в которой святой старец призывал стоять против польско-литовских завоевателей, обосновавшихся в Москве. На призыв откликнулся земский староста Кузьма Минин и нижегородцы. При выборе военачальника ополчения они остановились на кандидатуре князя Пожарского.

14 августа 1612 года ополчение прибыло к стенам Троице-Сергиевого монастыря, где состоялось ожесточённое сражение с поляками и войсками литовского гетмана Ходкевича. К вечеру 24 августа захватчики были наголову разбиты. Но ещё два месяца продолжалась борьба с засевшими в Москве поляками. Наконец 22 октября (1 ноября по новому стилю) захватчиков выгнали из Китай-города, а затем и из Москвы.

После избрания на российский престол Михаила Федоровича Пожарский играл ведущую роль при царском дворе. В 1615-1616 гг. он был направлен на борьбу с отрядами польского полковника Лисовского, который осадил Брянск и взял Карачев. В 1617 году царь поручил Пожарскому вести дипломатические переговоры с английским послом Джоном Мериком, назначив Пожарского наместником Коломенским. В 1620 году Пожарский стал Новгородским воеводой, потом воевал с Польшей, выполнял дипломатические поручения.

Умер князь 30 апреля 1642 года на 65-м году жизни. Его прах покоится в родовой усыпальнице в суздальском Спасо-Евфимиевом монастыре. Над местом погребения 1 ноября 2008 года установили плиту и памятный крест.